Simone, existe situações distintas na sua pergunta.
1° Mercadoria sujeito ao regime de substituição tributária.
Se a mercadoria que você está vendendo em uma operação interestadual, for destinada a não contribuinte de ICMS (Pessoa física e empresa sem I.E.) não se fala mais em ICMS, uma vez que o mesmo foi recolhido na compra por "Substituição Tributária". Sendo assim usa CFOP 6.108 e CST 60 ou CST 500, depende do seu regime tributário. Protocolo entre os estados não influencia em nada essa operação.
2º Mercadoria que "não" é substituição tributária.
Operação interestadual destinada a não contribuinte de ICMS (Pessoa física e empresa sem I.E.), destaca-se alíquota interna do seu estado. (termos do art. 155, II, da Constituição Federal, regulamentado por meio da Lei Complementar nº 87/1996, a arrecadação do ICMS é destinado ao Estado de origem do produto (vendedor), e não ao Estado de destino (consumidor)).
CFOP 6.108 e CST 00 ou CST 200.
Já na situação de protocolo entre estados, existe algumas variáveis que precisa ser analisado para aplicação do ICMS/ST.
Com relação ao protocolo de ICMS 21/2011, nunca aplicamos isso e também nunca fomos pegos em postos fiscais nos estados. Pois lembrando isso fica a critério da empresa, pois em um eventual problema em relação a esse protocolo cabe defesa, uma vez que é "inconstitucional".
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Espero ter ajudado.
Abraços